Ruxolitinibe para tratamento de pacientes com mielofibrose, risco intermediário-2 ou alto, com plaquetas acima de 100. 000/mm3, inelegíveis ao transplante de células-tronco hematopoéticas / Ruxolitinib for the treatment of patients with myelofibrosis, intermediate-2 or high risk, with platelets above 100, 000/mm3, ineligible for hematopoietic stem cell transplantation

Contexto: Mielofibrose é uma neoplasia maligna rara que pode se desenvolver como doença primária, sendo uma doença mieloproliferativa crônica caracterizada pela falha da medula óssea e proliferação clonal de células mieloides associada com excesso de fibras de reticulina e/ou colágeno, e algum grau de atipia no megacariócito. O quadro clínico pode evoluir com esplenomegalia, anemia, sintomas constitucional (fadiga, sudorese noturna, febre), caquexia, dor óssea, infarto esplênico, prurido, trombose e sangramentos. A incidência na União Europeia e EUA é de 0,3 casos por 100.000 habitantes. Não há dados epidemiológicos robustos no Brasil. Ruxolitinibe é um inibidor seletivo das Janus Quinases associadas (JAKs) ­ JAK1 e JAK2. A desregulação da via JAK-STAT tem sido associada a vários tipos de câncer e aumento da proliferação e sobrevida de células malignas. TECNOLOGIA: Ruxolitinibe. PERGUNTA: O uso de ruxolitinibe no tratamento da mielofibrose risco intermediário-2 ou alto (classificação IPSS), em adultos, com contagem plaquetária acima de 100.000/mm3 é eficaz e seguro quando comprado ao placebo ou à melhor terapia disponível? EVIDÊN

Ruxolitinibe para tratamento de pacientes com mielofibrose primária, mielofibrose pós policitemia vera ou mielofibrose pós trombocitemia essencial, de risco intermediário-2 ou alto: [junho de 2020] / Ruxolitinib for the treatment of patients with primary myelofibrosis, post-polycythemia vera myelofibrosis, or post-essential thrombocythemia myelofibrosis, intermediate-2 or high risk: [June 2020]

INTRODUÇÃO: A mielofibrose é um distúrbio mieloproliferativo clonal, caracterizado por hematopoiese ineficiente e fibrose da medula óssea. A doença pode apresentar de novo (mielofibrose primária) ou após uma policitemia vera previamente conhecida ou trombocitemia essencial. As manifestações clínicas incluem anemia, esplenomegalia e caquexia. O distúrbio ocorre quando as células-tronco do sangue desenvolvem mutações somáticas nos genes JAK2, MPL, CALR e TET2. Outros genes também podem estar envolvidos. Embora a mielofibrose possa ocorrer em qualquer idade, ela geralmente se desenvolve após os 50 anos. O tratamento visa aliviar sinais e sintomas e pode incluir medicamentos, transfusões de sangue, quimioterapia, radioterapia e cirurgia. O transplante de medula óssea ou de células-tronco pode melhorar os sintomas e curar a doença. PERGUNTA: O uso de ruxolitinibe no tratamento da mielofibrose de risco intermediário-2 ou alto, classificada de acordo com a avaliação pelo Sistema de Pontuação de Prognóstico Internacional (IPSS - International Prognostic Scoring System), é eficaz, seguro e custo-efetivo quando comparado ao placebo ou à melhor terapia disponível? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: ruxolitinibe parece fornecer benefícios no alívio dos sintomas da doença (OR 15,3 (IC95% 6,9 - 33,7). Dados de longo prazo do estudo COMFORT-I e II demonstraram diferença estatisticamente significativa na sobrevida global, favorecendo o ruxolitinibe (essa diferença durou cerca de cinco anos). Os benefícios do ruxolitinibe na redução do tamanho do baço em ≥ 35% foram observados em todos os subtipos de MF e em pacientes com risco intermediário 2 ou doença de alto risco. A anemia foi o evento adverso (EA) de grau 3 ou 4 mais frequentemente relatado em ambos os ensaios de fase 3, seguido de trombocitopenia. Esses EAs raramente levavam à descontinuação e eram geralmente gerenciados por modificações de dose ou transfusões sanguíneas. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: no cenário onde o custo do comparador é a média das APACs 03.04.03.003-1 e 03.04.03.004-0, o tratamento com ruxolitinibe apresentou uma Razão de Custo Utilidade Incremental (RCUI) de R$ 298.767 por anos de vida ajustado por qualidade (AVAQ) salvo. Considerando apenas os dados de sobrevida global de cinco anos do estudo COMFORT-II ajustado pelo cruzamento, o tratamento resultaria em uma RCUI de R$ 308.394 por AVAQ salvo. O demandante não incluiu os custos da leucemia visto que progressão da mielofibrose primária para leucemia pode ser frequente. Não foi incluído na análise de sensibilidade a variação do custo do tratamento, sendo este, o segundo fator mais impactante. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: a análise apresentou o valor incremental de cerca de R$ 44 milhões no primeiro ano após a incorporação, e um total acumulado de R$ 300 milhões em cinco anos. A principal limitação dos dados é a população elegível. Não há dados epidemiológicos publicados no Brasil e algumas suposições, como os dados de prevalência do Distrito Federal ser representativo para todo o território brasileiro, foram assumidas pelo demandante. Na literatura internacional a prevalência de qualquer MF variou 0,51/ 100.000 a 2,7/100.000 pacientes. O impacto da incorporação de ruxolitinibe no SUS é incerto. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: foi identificado o medicamento oral momelotinibe, um Inibidor de JAK-1 e JAK-2. Na pesquisa também foi detectado o medicamento fedratinibe, um inibidor de JAK 2 que tem como alvo a mutação JAK2V617F e FLT3ITD, que obteve o registro no FDA em 2019, indicado para pacientes com MFP, Pós- PVMF ou Pós- TEMF, previamente tratados com ruxolitinibe. CONSIDERAÇÕES: evidências de baixa qualidade mostraram que o ruxolitinibe apresentou superioridade em comparação com o placebo ou a melhor terapia disponível no tratamento de MFP, Pós- PVMF ou Pós- TEMF, com taxas mais altas de controle da esplenomegalia, melhora dos sintomas e qualidade de vida. Existe uma incerteza acerca da sobrevida global, mas em geral, pacientes tratados com ruxolitinibe apresentaram maior sobrevida que o controle. As respostas foram mantidas por um período médio inferior a cinco anos e o benefício ocorreu independentemente do subtipo de mielofibrose, faixa etária, presença ou ausência da mutação JAK2 V617F, níveis de hemoglobina e contagem de plaquetas. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: após análise das evidências o plenário considerou que o ruxolitinibe é paliativo e não substitutivo, além de apresentar eventos adversos que necessitam de intervenções como transfusões sanguíneas. Apesar de ter apresentado benefícios na melhoria dos sintomas constitucionais da doença, qualidade de vida e redução do baço, o medicamento não pode ser considerado como custo-efetivo em comparação com a MTD. Pelo exposto, a Conitec, em sua 85ª reunião ordinária, no dia 04 de fevereiro de 2020, recomentou a não incorporação no SUS do ruxolitinibe para o tratamento da mielofibrose em pacientes com risco intermediário-2 a alto com contagem de plaquetas ≥50.000/mm3. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: o Relatório de Recomendação da Conitec foi disponibilizado por meio da Consulta Pública nº 04/2020 entre os dias 21/02/2020 e 17/03/2020. Foram recebidas 1.347 contribuições, sendo 284 técnico-científicas e 1.063 contribuições de experiência ou opinião. Não foram adicionadas na CP referências que alterassem as análises da evidência apresentada neste relatório. Foram acrescentadas informações de diretrizes internacionais que indicaram o ruxolitinibe como tratamento de 1ª linha em pacientes com mielofibrose. Tanto nas contribuições de experiência e opinião, quanto as técnico-científicas apontaram a melhora na qualidade de vida e nos sintomas constitucionais da doença. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 87ª reunião ordinária, no dia 04 de junho de 2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do ruxolitinibe para tratamento de pacientes com mielofibrose primária, mielofibrose pós policitemia vera ou mielofibrose pós trombocitemia essencial, de risco intermediário-2 ou alto e com contagem de plaquetas superior a 50.000/mm3. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 523/2020. DECISÃO: não incorporar o ruxolitinibe para tratamento de pacientes com mielofibrose primária, mielofibrose pós policitemia vera ou mielofibrose pós trombocitemia essencial, de risco intermediário-2 ou alto, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme a Portaria nº 20, publicada no Diário Oficial da União nº 113, seção 1, página 35, em 16 de junho de 2020.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: mielofibrosis / Scientific evaluation report on the available evidence: myelofibrosis

INTRODUCCIÓN: La mielofibrosis es una neoplasia mieloproliferativa crónica, caracterizada por la proliferación desregulada de células mieloides de variable madurez morfológica y eficacia hematopoyética. Esta condición tiene como resultado eritropoyesis ineficaz, producción de citocinas dentro del microambiente medular y deposición reactiva de fibrosas de tejido conectivo (reticulina o colágeno) en la médula ósea. La mielofibrosis ocurre principalmente en adultos de mediana edad y adultos mayores, con una ligera preponderancia en hombres (60%). La sobrevida a 3 años es alrededor del 50 %, con una mediana de 69 meses. Su incidencia varía entre 1 a 1,5 por 100.000 habitantes, mientras que su prevalencia sería de 3 por 100.000 habitantes. Este informe evalúa ruxolitinib para el tratamiento sintomático de pacientes adultos con mielofibrosis primaria, y deferasirox para pacientes con sobrecarga férrica debido a transfusiones sanguíneas. Esta condición de salud no cuenta con cobertura financiera en la actualidad. Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Ruxolitinib es un Inhibidor selectivo de las quinasas asociadas a Janus (JAK) JAK1 y JAK2. Ruxolitinib inhibe la transducción de señales de JAK-STAT y la proliferación celular. Deferasirox es un ligando tridentado que se une al Fe con una alta afinidad, en una proporción de 2:1. Promueve la excreción de Fe, principalmente por heces. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Deferasirox: No se identificaron revisiones sistemáticas ni ensayos que evaluaran el efecto de usar deferasirox en pacientes diagnosticados con mielofibrosis, con sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas. Se pesquisó una revisión sistemática sobre una evaluación similar, que se estimó podía constituir evidencia indirecta (en pacientes con mielodisplasia), pero ésta no identificó ningún estudio. Ruxolitinib: Se identificaron 2 ensayos aleatorizados y 1 revisión sistemática que evaluaban los efectos de usar ruxolitinib en comparación a la mejor alternativa de tratamiento disponible en personas con mielofibrosis primaria, post policitemia vera o post trombocitosis esencial. De acuerdo a esta evidencia se observó que el uso de ruxolitinib podría disminuir la mortalidad; sin embargo, podría aumentar el riesgo de trombocitopenia y probablemente aumenta el riesgo de anemia. No está claro si mejora los síntomas de la enfermedad o la calidad de vida del paciente. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Los pacientes con un riesgo intermedio o alto y menores a 65 años son candidatos a transplante alógeno de médula ósea, lo que se considera una terapia curativa de la enfermedad (16,17). En muchos casos, se utilizan inhibidores JAK1/JAK2 para mejorar la condición del pacientes y hacerlo elegible a transplante. En general, la mayoría de los pacientes con mielofibrosis presentará anemia severa en alguna etapa de la enfermedad. Para el tratamiento de la anemia, los pacientes con mielofibrosis cuentan con varias alternativas, de acuerdo al grado de severidad. Se recomienda realizar transfusión sanguínea en pacientes con anemia severa (16,17). Luego, pacientes con anemias moderadas sin esplenomegalia importante son elegibles para agentes estimulantes de la eritropoyesis (eritropoyetina, darbepoetina) en primer lugar (16,17), andrógenos (principalmente danazol, testosterona y fluoximesterona), e inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida y pomalidomida), como alternativas. En pacientes con transfusiones sanguíneas, una proporción importante necesitará agentes quelantes de hierro por presentar sobrecarga férrica. Para este grupo de pacientes, las alternativas de tratamiento serían deferasirox, deferoxamina y deferiprona. En general, los síntomas constitucionales de esta enfermedad (fundamentalmente la esplenomegalia) se tratan con ruxolitinib. Como alternativa terapéutica, se ha utilizado de manera anterior agentes citorreductores como hidroxiurea o hidroxicarbamida. La irradiación esplénica y esplenectomía solo se recomienda tras la falla a estos tratamientos iniciales. Por último, en el caso de ruxolitinib, si bien su mecanismo de acción implica la mutación del tipo JAK, el tratamiento se utiliza igualmente en pacientes negativos para esta mutación, por la unión del fármaco sitios diferentes de donde se encuentra esta mutación. Actualmente, las transfusiones sanguíneas son generalmente cubiertas por los presupuestos históricos de los hospitales públicos, mientras que los trasplantes de médula ósea son incluidos en Programa de Prestaciones Valoradas (PPV). Los tratamientos para síntomas constitucionales de la enfermedad y la esplenomegalia no cuentan con ningún tipo de cobertura. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: No se identificaron revisiones sistemáticas evaluando la pregunta de interés. Tampoco se identificaron ensayos relevantes en la búsqueda adicional. En ausencia de evidencia directa, se evaluó la evidencia de uso de deferasirox para el manejo de la sobrecarga férrica en otras patologías hematológicas. Se identificaron revisiones sistemáticas de alta calidad en talasemia (18) anemia de células falciformes (19) y mielodisplasia (20). Solo esta última fue juzgada como posible evidencia indirecta que pudiese informar la decisión clínica sobre la pregunta de interés. Sin embargo, esta revisión concluyó que no existían estudios adecuados sobre deferasirox en mielodisplasia. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable para deferasirox, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para ruxolitinib, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Ruxolitinibe para o tratamento de mielofibrose / Ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis

CONTEXTO: A mielofibrose mieloproliferativa pode apresentar-se como um transtorno novo (mielofibrose primária - MFP) ou evoluir secundariamente a partir de policitemia vera anterior ou trombocitemia essencial (MF Pos-PV ou MF Pos-TE respectivamente). O termo neoplasia mieloproliferativa (NMP) associada a mielofibrose tem sido sugerido para abranger todas estas entidades. Independentemente de a mielofibrose ser primária ou secundária, a doença é caracterizada por uma proliferação clonal de células estaminais hematopoiéticas associada a um padrão estromal característico, a um esfregaço de sangue leuco eritroblástico e a níveis elevados de várias citocinas inflamatórias e pró-angiogênicas. TECNOLOGIA: Ruxolitinibe. PERGUNTA: Ruxolitinibe é eficaz e seguro para o tratamento de mielofibrose? EVIDÊNCIAS: Ruxolitinibe foi melhor do que o placebo para o desfecho sobrevida global, redução do tamanho do baço e qualidade de vida. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre ruxolitinibe e melhor terapia disponível (BAT) para sobrevida global e sobrevida livre de progressão. Ruxolitinibe foi melhor do que BAT para os desfechos qualidade de vida e redução do baço. O risco de eventos adversos não hematológicos de grau 3 ou 4 (incluindo fadiga, artralgia, náusea, diarreia, dor nas extremidades e pirexia) foi semelhante entre ruxolitinibe e placebo ou BAT. A confiança nas estimativas dos resultados dos ensaios clínicos incluídos na revisão sistemática foi baixa devido ao viés de desenho e às suas amostras limitadas que resultaram em resultados imprecisos. Além disso, os dados devem ser interpretados com cautela, pois são baseados em estudos patrocinados pela indústria. CONCLUSÕES: A evidência foi considerada insuficiente para conclusões consistentes sobre a eficácia e segurança do ruxolitinibe no tratamento da mielofibrose. São necessários mais estudos que comparem o ruxolitinibe com as opções terapêuticas disponíveis.

Eficacia y seguridad del uso de ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis primaria con respuesta inadecuada a terapia estándar inicial / Efficacy and safety of the use of ruxolitinib in patients with primary myelofibrosis with inadequate response to initial standard therapy

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis primaria con respuesta inadecuada a terapia estándar inicial. Aspectos Generales: A mielofibrosis es un trastorno de la médula ósea que se caracteriza por una producción excesiva de reticulina y fibras de colágeno. La mielofibrosis puede originarse de diversas condiciones hematológicas, como, por ejemplo, una neoplasia mieloproliferativa previa, leucemia mieloide crónica, policitemia vera, o trombocitemia esencial. También puede originarse de condiciones no-hematológicas, como cáncer metastásico, tuberculosis, infecciones micóticas, VIH, trastornos metabólicos, adiación, toxinas, etc. Tecnologia Sanitaria de Interés: Ruxolitinib (Jakavi, Novartis) es un inhibidor selectivo de las quinasas asociadas a Janus (JAK) JAK1 y JAK2, previniendo la activación de la vía de señalización JAK-STAT. JAK1 juega un rol importante en la señalización de varias citosinas pro-inflamatorias, y JAK2 es usado principalmente por receptores de factores de crecimiento hematopoyético. Sus principales efectos celulares y sistémicos son la inhibición de la proliferación, inducción de apoptosis, y reducción de los niveles plasmáticos de citosinas. METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de literatura publicada sobre Ruxolitinib en el tratamiento de ielofibrosis en las bases de datos: Medline y Tripdatabase. Adicionalmente, se ealizaron búsquedas en los portales web de entidades que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica: The Cochrane Library, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, European Society For Medical Oncology (ESMO), National Guideline of Clearinghouse (NGC), y National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de los Estados Unidos, y The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) de Escocia. RESULTADOS: La presente evaluación de tecnología tuvo como objetivo obtener evidencia respecto a la eficacia de ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis primaria con síntomas constitucionales asociados a la enfermedad, para el incremento en calidad de vida, disminución de síntomas constitucionales, y disminución de esplenomegalia. Nuestra búsqueda encontró evidencia de una guía de práctica clínica, una revisión sistemática Cochrane, una evaluación de tecnología y dos ensayos clínicos. Tanto la actualización de la guía del BCSH, la revisión sistemática Cochrane, y la evaluación de tecnología de NICE, se basan en los dos únicos ensayos clínicos de ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis: COMFORT-I y COMFORT-II. Ambos estudios fueron auspiciados por la compañía farmacéutica elaboradora del ruxolitinib, lo que obliga a interpretar con cautela los resultados de dichos estudios por el alto riesgo de sesgo de la industria, especialmente si los efectos son imprecisos, modestos e inconsistentes como ha sido el caso de ambos estudios, como se detalla subsiguientemente. Hasta la actualidad, la evidencia disponible sobre ruxolitinib en mielofibrosis proviene de dos ensayos clínicos de fase III que muestra resultados con alto riesgo de sesgo y por lo tanto con algo grado de incertidumbre respecto al potencial beneficio frente a placebo que ofrecería este medicamento en lo referente a la calidad de vida, sobrevida global, síntomas constitucionales y tamaño del bazo. Además, cuando se le compara con otras terapias (agentes antineoplásicos, glucocorticoides, preparaciones anti-anemia, agentes inmunomoduladores, análogos de purina, análogos de pirimidina, análogos de mostaza de nitrógeno, antigonadotropinas, interferones), ruxolitinib no muestra diferencias estadísticamente robustas en parámetros clínicamente relevantes desde la perspectiva del paciente. Además, este medicamento se asocia a mayor riesgo de anemia, trombocitopenia y neutropenia respecto al placebo, aunque no frente a otras terapias (no se reportó neutropenia frente a mejor terapia disponible). CONCLUSIONES: La evidencia identificada en guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnologías y revisiones sistemáticas se basa en sólo dos ensayos controlados aleatorizados, COMFORT 1 Y COMFORT II. Respecto a la calidad de vida, ambos estudios utilizaron el EORTC QLQ-C30 para evaluar este desenlace. No se reportó análisis estadístico de esta escala en COMFORT-I. Para el caso del COMFORT-11, la revisión Cochrane encontró que hubo un pequeño beneficio de ruxolitinib sobre mejor terapia disponible con una muy débil asociación estadística que hace difícil su interpretación en el contexto de un alto riesgo de sesgo por la gran proporción de pérdidas en el seguimiento, y el hecho que fue un estudio de etiqueta abierta. Similares limitaciones se tienen respecto a los síntomas constitucionales. La evidencia disponible sobre ruxolitinib en mielofibrosis es de baja calidad y por lo tanto con algo grado de incertidumbre respecto al potencial beneficio frente a placebo que ofrecería este medicamento en lo referente a la calidad de vida, sobrevida global, síntomas constitucionales y tamaño del bazo. Además, cuando se le compara con otras terapias (agentes antineoplásicos, glucocorticoides, preparaciones anti-anemia, agentes inmunomoduladores, análogos de purina, análogos de pirimidina, análogos de mostaza de nitrógeno, antigonadotropinas, interferones), ruxolitinib no muestra diferencias estadísticamente robustas en parámetros clínicamente relevantes desde la perspectiva del paciente. El Instituto de Evaluación en Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, no aprueba el uso de ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis primaria con respuesta inadecuada a terapia estándar inicial.